Para ilmuwan telah mengembangkan teknik yang dapat secara signifikan mengurangi waktu menemukan obat baru berbasis antibodi yang potensial untuk mengobati penyakit.
Antibodi diproduksi oleh tubuh sebagai respons terhadap keberadaan agen penyebab penyakit. Mereka juga dapat disintesis di laboratorium untuk meniru antibodi alami dan digunakan untuk mengobati sejumlah penyakit.
Terapi antibodi bisa sangat efektif, tetapi tantangan bisa muncul ketika kandidat antibodi yang menjanjikan diproduksi dalam skala besar. Stres yang ditemui selama manufaktur dapat mengganggu struktur protein rapuh ini yang menyebabkan agregasi dan kehilangan aktivitas. Ini pada gilirannya mencegah mereka dari dibuat menjadi terapi.
Penelitian baru dari kolaborasi delapan tahun antara ilmuwan di University of Leeds dan perusahaan biofarmasi AstraZeneca telah menghasilkan teknik yang memungkinkan fragmen antibodi disaring untuk kerentanan terhadap agregasi yang disebabkan oleh gangguan struktur jauh lebih awal dalam proses penemuan obat.
Pendekatan ini dijelaskan dalam jurnal Nature Communications, yang diterbitkan beberapa hari yang lalu.
David Brockwell, Associate Professor di Astbury Centre for Structural Molecular Biology di University of Leeds, memimpin penelitian. Dia mengatakan: "Terapi antibodi telah merevolusi obat. Mereka dapat dirancang untuk mengikat hampir semua target dan sangat spesifik.
"Tetapi masalah yang signifikan adalah tingkat kegagalan calon pada manufaktur pada skala industri. Ini sering hanya muncul pada tahap yang sangat terlambat dalam proses pengembangan - obat ini gagal pada rintangan terakhir.
"Tetapi penelitian kami mengubah masalah itu."
Ketika datang untuk mengembangkan obat antibodi, para ilmuwan tidak terbatas pada urutan protein tunggal. Untungnya, seringkali ada susunan antibodi yang serupa dengan kemampuan yang sama untuk mengunci atau mengikat erat pada agen penyebab penyakit. Itu memberi para peneliti sejumlah protein untuk disaring, untuk menentukan mana yang lebih mungkin berkembang melalui proses pengembangan.
Profesor Sheena Radford, FRS, Direktur Pusat Astbury untuk Struktural Molekul Biologi, mengatakan: "Kolaborasi yang telah ada antara tim ilmuwan di Universitas Leeds dan AstraZeneca menunjukkan kekuatan industri dan akademisi bekerja sama untuk mengatasi apa yang telah salah satu penghalang utama yang mencegah pengembangan molekul terapi yang kuat dan efisien dan cepat ini. "
Cara Protein Target Disaring
Protein target diklon ke pusat enzim yang memecah antibiotik dalam bakteri E.coli. Hal ini memungkinkan para ilmuwan untuk secara langsung mengaitkan resistensi antibiotik dari bakteri dengan seberapa rentan rawannya fragmen antibodi. Pembacaan sederhana - pertumbuhan bakteri di piring agar-agar yang mengandung antibiotik - memberikan indikasi apakah protein target akan bertahan dalam proses pembuatan. Jika protein antibodi rentan terhadap stres, mereka akan membuka atau mengumpul, menjadi tidak aktif, dan antibiotik akan membunuh bakteri. Tetapi jika rantai protein lebih stabil, bakteri berkembang dan akan menunjukkan resistensi antimikroba dan akan tumbuh di hadapan antibiotik.
Para ilmuwan memanen bakteri yang selamat dan mengidentifikasi urutan protein hasil kloning. Itu menunjukkan urutan protein mana yang harus diambil dalam pipeline pengembangan. Seluruh siklus memakan waktu sekitar satu bulan dan meningkatkan peluang keberhasilan.
Evolusi Terarah (Directed Evolution)
Tetapi prosesnya dapat melangkah lebih jauh, menggunakan gagasan evolusi terarah.
Para ilmuwan menggunakan gagasan seleksi alam di mana mutasi atau perubahan terjadi pada protein, terkadang membuatnya lebih stabil. Evolusi terarah dapat menghasilkan urutan berkinerja baru yang, pada saat ini, bahkan tidak dapat dibayangkan, apalagi dirancang dan dibuat. Bagaimana cara kerja metode ini? Seperti seleksi alam Darwin, tekanan evolusi dalam hal ini diterapkan oleh antibiotik dan memilih kelangsungan hidup bakteri yang menghasilkan varian protein yang tidak agregat.
Urutan protein yang disimpan dalam sel bakteri yang menunjukkan resistensi dipanen dan gen mereka diurutkan dan diberi skor, untuk memilih urutan berkinerja terbaik. Setelah pemeriksaan cepat untuk memastikan bahwa urutan antibodi baru masih mempertahankan kemampuan pengikatannya yang sangat baik untuk target penyebab penyakit awal, mereka dapat diambil untuk pengembangan lebih lanjut.
Profesor Radford berkata: "Ada kegembiraan luar biasa tentang pendekatan ini. Kami membiarkan seleksi evolusioner mengubah urutan protein bagi kami dan itu mungkin membuat beberapa di antaranya lebih berguna sebagai terapi obat. Yang penting bagi industri, alam melakukan kerja keras - - Meniadakan kebutuhan akan apa yang disebut rekayasa rasional yang memakan waktu dan sumber daya.
"Ketika kita melakukan ini, kita akan memasukkan informasi urutan yang kita kumpulkan ke dalam basis data. Ketika basis data semakin besar, dimungkinkan dengan kecerdasan buatan dan pembelajaran mesin untuk dapat mengidentifikasi pola-pola dalam urutan protein yang memberi tahu kita bahwa protein dapat ditingkatkan untuk produksi farmasi tanpa perlu percobaan apa pun. Itu adalah tantangan kami berikutnya dan yang sedang kami tangani saat ini. "
Dr David Lowe, yang memimpin pekerjaan di AstraZeneca, mengatakan: "Sistem skrining yang kami kembangkan di sini adalah contoh yang bagus dari industri dan akademisi yang bekerja bersama untuk memecahkan tantangan penting dalam pengembangan obat-obatan baru yang potensial.
"Dengan menggabungkan penemuan antibodi dan penyaringan antibodi AstraZeneca, bersama dengan pengetahuan Astbury Centre yang terkemuka di dunia tentang struktur dan agregasi protein, kami telah menghasilkan metode throughput tinggi untuk protein yang berkembang cepat dengan sifat biofisik yang lebih baik yang memiliki potensi untuk penerapan ilmiah yang luas."
(Materials provided by University of Leeds)
***
Solo, Jumat, 17 April 2020. 8:32 am
'salam sehat penuh cinta'
Suko Waspodo
antologi puisi suko
Illustration of molecular models of antibodies (stock image).
0 comments:
Posting Komentar